As proteínas RAB1 ajudam a recrutar vesículas construtoras de membrana para as mitocôndrias durante a autofagia seletiva para mitocôndrias

O Projeto de Controle de Qualidade Intracelular do Instituto Metropolitano de Ciências Médicas de Tóquio identificou um mecanismo molecular que ajuda a iniciar a formação de membranas autofágicas ao redor das mitocôndrias danificadas. O estudo revela que as pequenas GTPases RAB1A e RAB1B atuam como ligações moleculares entre o OPTN, um adaptador de autofagia, e as vesículas ATG9A, que contribuem para a formação inicial de membranas autofágicas durante a mitofagia (autofagia seletiva para mitocôndrias).

Os pesquisadores examinaram as proteínas RAB quanto a interações com o OPTN e identificaram RAB1A e RAB1B como parceiros de ligação do OPTN. Quando RAB1A e RAB1B foram derrubados simultaneamente usando interferência de RNA, as vesículas ATG9A não foram mais recrutadas de forma eficiente para locais OPTN.

Consistente com este defeito, a supressão de RAB1 reduziu a mitofagia mediada por PINK1-Parkin. Estes resultados indicaram que o RAB1 não está simplesmente associado ao OPTN durante a mitofagia, mas desempenha um papel essencial na ligação do OPTN à maquinaria de tráfego de membrana necessária para a formação da membrana autofágica.

Usando um sistema de análise de interação proteína-proteína intracelular, previsão estrutural com AlphaFold e análises mutacionais, os pesquisadores descobriram que o OPTN interage diretamente com RAB1 através de seu domínio zíper de leucina (LZ). Os investigadores descobriram ainda que o RAB1 se associa às vesículas ATG9A através da sua prenilação C-terminal.

O RAB1, por sua vez, associa-se às vesículas ATG9A, aproximando assim estas vesículas das mitocôndrias danificadas. Assim, o estudo identifica um eixo OPTN-RAB1-ATG9A que conecta espacialmente as mitocôndrias danificadas com os componentes da membrana necessários para o início da autofagia.

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